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多种晚期实体肿瘤综合控制率60%!白泽t技术进军asco

近些年来,聊到免疫疗法,必然会说到的就是pd-(l)1抑制剂和car-t细胞疗法——前者是因为其在多种实体肿瘤适用中的普适性和有效性,即可以在任何类型的肿瘤中适用,同时可以发挥出不错的治疗性效果;后者则是因为其在血液肿瘤中的出彩表现,即使是晚期多次复发的血液肿瘤患者,也可以获得超过80%的缓解率。


也是因为如此,如今免疫治疗中最为火热的便是car-t细胞疗法和pd-(l)1抑制剂疗法。但是pd-(l)1抑制剂疗法一直为人诟病的便是无法达到更高的有效率,而car-t细胞疗法则一直在不断寻求实体肿瘤治疗的突破——毕竟血液肿瘤患者相比于实体肿瘤患者而言,实在是太少。而只有打破这道壁垒,car-t细胞疗法才能发挥更好的治疗效果。


在前面的文章中我们也提到过,免疫疗法最大的优点之一就是兼容性,不仅是免疫疗法可以和其他疗法比如放化疗和靶向药联合使用,不同的免疫疗法之间也可以互相结合来提高治疗效果,那么如果car-t细胞疗法联合pd-(l)1抑制剂疗法呢?


一方面,car-t细胞具有高效杀伤异质性肿瘤细胞且避免对正常细胞毒副作用的特性,而pd1抗体能消除肿瘤微环境(tme)对回输的car-t细胞活性的抑制,且能原位激活肿瘤浸润特异性t细胞的功能,避免全身用药可能产生的毒副作用。


另一方面,通过car-t细胞的肿瘤趋向性,car-t细胞通过血液循环后重新分布,聚集在肿瘤部位,在肿瘤局部高水平表达pd-1抗体,将同时克服car-t细胞治疗与免疫检查点抗体治疗各自的缺陷,发挥两者的协同效应,提高疗效,同时降低治疗成本。


而正是因为这种想法,最终呈现在我们眼前的就是白泽t技术,同时该项研究的成果也在今年asco上进行了发表。


此次的白泽t技术,更具体的来说是apd1-msln-car-t细胞治疗技术,属于复合免疫疗法,结合了car t细胞和pd-1抗体的优点,对于实体瘤具有独特的治疗优势。


间皮素(mesothelin, msln, meso)为表达在肿瘤细胞表面的蛋白。靶向识别msln的car-t细胞是肿瘤治疗领域的新星。apd1-msln-car-t细胞通过非病毒载体piggybac转座子系统在体外修饰外周血单个核细胞(pbmc),使其能特异性识别肿瘤细胞上表达的msln,同时能自分泌pd-1抗体。可以说这项新的技术是当今2项最顶尖的免疫细胞疗法的集合体。


那么它是否可以对抗晚期实体肿瘤呢?


这项一期临床试验于2018年8月开始,入组的患者为多线标准治疗失败的msln阳性的复发/难治性实体瘤患者,于2019年12月给最后一例患者回输最后一次细胞。入组患者的平均年龄为54.5岁(范围39-67岁),2例患者为男性,8例患者为女性——注意这里并没有限制入组患者的肿瘤种类。

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car t细胞的第一剂量组为5×10^6/kg,第二剂量组为5×10^7/kg和第三剂量组为1×10^8/kg,每个剂量组每个疗程回输一次细胞,共回输至少2个疗程。每28天进行疗效评价和安全性评价,记录不良事件(ae)发生情况


如上图,2例患者疗效评价为部分缓解率(pr),4例患者为疾病稳定(sd)。中位无进展生存期(pfs)为97天[95% ci (13, 180)]。截止2020年4月,依然有8例患者存活。同时可以看到在直肠癌的2名患者中,控制率达到了100%。

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截至2020年4月患者第一次回输细胞后的生存期(月)


而在本次研究中,患者的常见不良事件为轻微的疲劳和发热,有1例患者出现上腹痛。在10例患者有发生1级和2级的细胞因子释放综合征(crs),但并无发生神经毒性症状。

同济大学附属上海市第十人民医院肿瘤科主任许青教授表示:“在临床中,多线治疗失败的患者可选择的治疗方法非常有限,apd1-msln-car t 细胞药物结合了car t细胞和pd-1抗体的优势,能有效改良肿瘤微环境对免疫细胞的抑制,是一种潜力极高的新型治疗方法。希望接下来在真实世界研究能看到apd1-msln-car t 细胞让更多的患者收益。”

同济大学附属上海市第十人民医院肿瘤科主治医师方珏敏博士表示:“作为临床一线工作者,我们很高兴看到新型的细胞治疗药物apd1-msln-car t 细胞能改善患者的生存期。”

此项临床研究初步证实了apd1-msln-car t 细胞的安全性,可能可以通过改变肿瘤微环境来提高cart细胞的疗效。相信随着研究的不断推进,白泽t技术将造福更多的肿瘤患者。





本文章收录于asco会议海报区。第一作者为上海市第十人民医院方珏敏博士,通讯作者为上海市第十人民医院许青教授。

许青 教授

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  • 同济大学附属上海市第十人民医院肿瘤科主任、肿瘤学教研室主任;

  • 主任医师、教授、博士生导师;

  • 同济大学癌症中心常务副主任;

  • 上海市皮肤病医院肿瘤科主任;

  • 第二军医大学海军系m.d.,第二军医大学内科学博士ph.d.;

  • 美国h.lee.moffitt癌症中心博士后、访问学者;

  • 美国uc davis癌症中心中美交流互访学者。

方珏敏 博士

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  • 同济大学医学院临床医学系博士;

  • 同济大学附属上海市第十人民医院肿瘤科主治医师;

  • 美国mayo clinic分子生物系访问学者。